The Amazing Spider-Man 2 é um jogo de ação e aventura em terceira pessoa de mundo aberto ambientado em uma versão de Manhattan. Os jogadores controlam o Homem-Aranha, balançando teias e rastejando pelas paredes da cidade enquanto completam missões da história e atividades opcionais no nível da rua, como parar crimes e resgatar civis. O combate usa um estilo de fluxo livre com contra-ataques e dispositivos, e uma mecânica Web-Rush permite que os jogadores planejem movimentos e golpes. Um sistema de reputação de Herói e Ameaça recompensa a resposta a crimes e penaliza ignorá-los, o que afeta a forma como a cidade e seus executores tratam o Homem-Aranha. Baseia-se na continuidade do jogo de 2012 e não nos filmes.

Um ano após a morte de seu tio Ben, Peter Parker continua a combater o crime em Nova York como Homem-Aranha, ainda procurando o criminoso que escapou. Quando essa trilha é interrompida por um assassino em série que tem como alvo outros criminosos, o Homem-Aranha se propõe a levar o chamado Assassino da Carnificina à justiça. Sua busca o leva a uma guerra territorial em toda a cidade entre gangues rivais e ao surgimento de um grupo de fiscalização privatizado apoiado por poderosos interesses comerciais. Ao longo do caminho, o Homem-Aranha cruza caminhos com figuras como um engenheiro idólatra, um caçador experiente que se oferece para orientá-lo e seu amigo doente Harry Osborn, cada um dos quais complica sua luta para proteger a cidade.