Uma busca pela lendária "Atlântida das Areias" impulsiona o caçador de fortunas Nathan Drake em uma jornada pelo coração do deserto da Arábia. Quando os terríveis segredos desta cidade perdida são desenterrados, a busca de Drake se transforma em uma tentativa desesperada de sobrevivência que estica os limites de sua resistência e o força a enfrentar seus medos mais profundos.

A história começa com Nathan "Nate" Drake (Nolan North) e Victor "Sully" Sullivan (Richard McGonagle) entrando em um pub em Londres para se encontrar com um homem chamado Talbot (Robin Atkin Downes), que está interessado em comprar o anel de Nate. Durante a reunião, Nate e Sully acusam Talbot de lhes oferecer notas falsas, e uma briga se segue. Depois de lutar contra os bandidos de Talbot, Nate e Sully emergem em um beco, onde são cercados e subjugados por Charlie Cutter (Graham McTavish), o grupo de Talbot. Eles são então abordados pela cliente de Talbot, Katherine Marlowe (Rosalind Ayres), que rouba o anel de Drake. Nate tenta ir atrás dela, mas Cutter atira nele e em Sully, aparentemente matando-os. A história remonta a 20 anos antes, onde um adolescente Nathan Drake (Billy Unger) explora um museu em Cartagena, Colômbia, em busca do anel de Sir Francis Drake, mas é expulso depois que os guardas suspeitam que ele seja um ladrão. Intrigado com as ações de Victor Sullivan, que ele não conhece neste momento, Nate segue Sully até um chaveiro e o rouba, antes de retornar ao museu. Ele rouba o anel, mas antes que ele possa sair, ele é pego por Marlowe, seus capangas, e Sully, que estava trabalhando para ela. Nate foge com o anel, com os agentes de Marlowe em perseguição, mas Sully resgata Nate dos agentes e decide agir como um mentor para ele.