Vários anos depois de sua última aventura, o caçador de fortunas aposentado, Nathan Drake, é forçado a voltar para o mundo dos ladrões. Com as apostas muito mais pessoais, Drake embarca em uma jornada pelo mundo em busca de uma conspiração histórica por trás de um lendário tesouro pirata. Sua maior aventura testará seus limites físicos, sua determinação e, finalmente, o que ele está disposto a sacrificar para salvar aqueles que ama.

Vários anos depois de sua última aventura, Nathan Drake se aposentou da caça à fortuna e se estabeleceu em uma vida tranquila com sua esposa Elena. Quando seu irmão desaparecido Sam, dado como morto há quinze anos, reaparece alegando que precisa de ajuda para encontrar o tesouro do pirata Henry Avery para pagar uma dívida perigosa, Nate é puxado de volta para sua antiga vida. Aided by longtime partner Sully, the Drake brothers follow a trail of clues from Italy to Madagascar and Scotland, pursued by wealthy rival treasure hunter Rafe Adler and his private military force. The search leads them toward Libertalia, a legendary pirate colony, where Nate must confront the cost of obsession and decide what he is willing to sacrifice for one last score.