Max Payne 3 é um jogo de tiro em terceira pessoa no qual o jogador assume o papel de seu personagem titular, Max Payne. Um novo recurso da série, introduzido em Max Payne 3, é o sistema de cobertura, que permite que os jogadores obtenham uma vantagem tática e evitem receber dano de inimigos. Para progredir na história linear, os jogadores enfrentam inimigos ao longo dos níveis. O jogo apresenta cutscenes interativas que se transformam perfeitamente em jogabilidade contínua; não há telas de carregamento em toda a jogabilidade e cutscenes.

Ao longo do modo single-player, os jogadores controlam Max Payne, um ex-detetive que se tornou um vigilante após o assassinato de sua esposa e filha. Nove anos após os eventos do segundo jogo, Max passa a trabalhar como contratado de segurança privada no Brasil, mas rapidamente se envolve em uma busca cheia de morte e traição.